Изоиммунизация при беременности

Наибольшее клиническое значение в патогенезе тяжелых форм гемолитической болезни плода и новорожденного имеют антигены системы Резус (Rhesus), насчитывающей 48 антигенов. Развитие резус-изоиммунизации возможно при беременности резус-отрицательной (D-отрицательной) матери резус-положительным плодом, т. е. при образовании в крови матери антител к антигенам эритроцитов плода системы Резус. Подобная акушерская ситуация возникает при наличии у резус-отрицательной женщины резус-положительного супруга.
Встречаемость резус-отрицательной принадлежности крови в популяции зависит от ее этнической принадлежности. Наиболее часто она выявляется у испанских басков – в 30–32 %, почти отсутствует у африканцев, а в европейской популяции наблюдается у 15–17 % населения.
По данным разных авторов, наиболее часто (в 12–18 % случаев) D-отрицательная кровь встречается у женщин кавказских национальностей, проживающих в Европе и Северной Америке. В целом, несовместимость с плодом по D антигену наблюдается примерно у 10–13 % всех беременных, при этом изоиммунизация развивается у 5–8 % женщин. Тяжелое течение заболевания у плода и новорожденного наиболее часто – в 95 % случаев – обусловлено образованием антител в крови матери именно к антигену D эритроцитов плода. Этот антиген обладает наибольшими иммуногенными свойствами среди антигенов системы Резус.
Риск развития заболевания плода и новорожденного у резус-конфликтной супружеской пары, в которой мать имеет отрицательный резус-фактор, разный и зависит, прежде всего, от зиготности отца по Rh0 (D). Если отец является гомозиготным носителем Rh0 (D) (генотип DD), то все дети у резус-отрицательной матери (генотип dd) будут иметь резус-положительную кровь (генотип Dd). Если же отец в супружеской паре гетерозиготен (генотип Dd), то риск иметь резус-положительную кровь у потомства составляет около 50 %. Гомозиготными носителями Rh0 (D) являются около 45 % людей с резус-положительной кровью.
Хотя около 60 % D-отрицательных женщин вынашивают D-положительного плода, изоиммунизация как результат окончания беременности D-положительным плодом является не таким частым явлением, как это можно было бы ожидать, прогнозируя ее частоту только по D-несовместимости между кровью матери и отца. Объясняется это несколькими причинами. Прежде всего, объем фетальных клеток, проникающих в кровоток матери через плаценту, может быть недостаточным для инициации иммунного ответа. Кроме того, защитную роль может оказывать несовместимость крови матери и плода по системе АВО. Еще одним фактором, влияющим на иммунный ответ, является Rh-фенотип плода. Помимо этого, индивидуумы способны проявлять различную чувствительность к малым антигенным стимулам.
В ряде случаев, чаще при АВО несовместимости, сенсибилизация наступает уже при первой беременности. По данным разных авторов, для развития иммунизации при первой беременности достаточно проникновения в материнский кровоток от 80 до 150 мл крови плода. При этом известно, что у женщин, имеющих группу крови 0 (I) и партнера с группой крови А, В, или АВ, на 50–75 % ниже риск развития резус-иммунизации, чем у беременных с иной группой крови.
Тяжесть изоиммунизации зависит от иммуногенности антигена ее обусловливающей. В порядке убывания иммунологической активности первые два места среди всех антигенов эритроцитов занимают антигены А и В (система АВО), которые присутствуют в тканях эмбриона с 5-6-й недели беременности. Далее следует D-антиген (система Резус), обнаруживаемый в тканях плода уже с 30–45 дня беременности. В порядке убывания иммуногенной активности среди антигенов системы Резус за D-антигеном следуют с, Е, С и е.
Причиной развития изоиммунизации при беременности могут быть антигены и других эритроцитарных систем, таких как Даффи (Duffy), Кидд (Kidd), Келл (Kell) и др. Однако эти системы антигенов вызывают клинически значимые формы заболевания у плода и новорожденного редко. В таблице 2 показано распределение антигенов эритроцитов по группам, в зависимости от их иммунологической способности вызывать развитие гемолитической болезни плода и новорожденного.
Тяжелые формы заболевания у плода и новорожденного вызывают антитела, формирующиеся к тем системам антигенов эритроцитов, которые обладают высокой иммуногенной активностью. Как показано в таблице 2, к антителам высокой иммуногенности относят такие антигены системы Резус как D, С и Е.
Таблица 2
Распределение антигенов эритроцитов по иммунологическому риску образовывать агрессивные антиэритроцитарные антитела
Прежде считали, что анти-Е антитела редко приводят к развитию тяжелых форм гемолитической болезни плода, поскольку редко обусловливают развитие у него тяжелой анемии. Однако оказалось, что они способны обусловливать тяжелую гипербилирубинемию у новорожденных, требующую инвазивного постнатального лечения. В последние годы, в том числе в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН был выполнен ряд работ, которые доказали высокую иммуногенность антигена Е и его способность вызывать тяжелую анемию у плодов.
Остальные антигены системы Резус, К-антиген системы Келл (Kell) и несколько антигенов других систем
ряд авторов относят к так называемым «малым» эритроцитарным антигенам. Они встречаются сравнительно редко, однако, порой, вызывают даже более тяжелое течение гемолитической болезни плода и новорожденного, чем таковое, обусловленное D-антигеном. Так, известно, что анти-с антитела вызывают гемолитическую болезнь такой же тяжести, как и анти-D.
Антитела к неагрессивным «малым» эритроцитарным антигенам, Cweek-aнтигену редко вызывают гемолитическую болезнь, требующую антенатального или постнатального лечения. Существует мнение, что сенсибилизация к «малым» эритроцитарным антигенам наблюдается при беременности в тех случаях, когда женщины имели в анамнезе предшествующие гемотрансфузии. Она объясняется неполной иммунологической совместимостью крови донора и реципиента.
К редким антигенам, вызывающим гемолитическую болезнь плода и новорожденного с суммарной частотой встречаемости 0,24 %, относят антигены систем Kell, Duffy, Kidd, Р, MNS, Lutheran, Xg. Так, антитела системы Lutheran, наиболее часто обуславливающие развитие заболевания, представлены aHTH-Lua и aHTH-Lub антителами. Однако эти антитела в основном относятся к IgG4, что объясняет легкую форму заболевания у новорожденных.
Антитела к антигенам системы MNS представлены в основном анти-N, анти-U, анти-S, анти-s антителами, которые также не способны вызывать заболевание у плода и новорожденного или вызывают его в легкой форме. При этом существуют анти-М антитела этой системы, которые способны вызывать гемолитическую болезнь с очень тяжелым течением у новорожденных. Однако подобный патогенез заболевания встречается крайне редко и в литературе описано всего несколько таких случаев.
Легкие формы заболевания вызывают антитела к антигенам систем Lewis, Diego, Daffy и Kidd. Это объясняется их низкой концентрацией или полным отсутствием на мембране эритроцитов у плодов и новорожденных.
Особое место в ряду эритроцитарных антигенов занимают антигены системы Келл (Kell), которые встречаются у 7–9% иммунизированных женщин. Они могут вызывать тяжелое течение гемолитической болезни плода, сопровождающееся развитием у него не гемолитической, а апластической аллоиммунной анемии. Антитела ко всем антигенам эритроцитов системы Kell являются клинически значимыми и вызывают тяжелые формы гемолитической болезни плода и новорожденного ввиду своей высокой иммуногенности.
Наибольшее значение в клинической практике имеет К-антиген, поскольку антитела к этому антигену в 95–98 % принадлежат к агрессивным субклассам иммуноглобулинов. Частота заболевания, обусловленная К-антигеном системы Келл, составляет 1:10000-1:20000 родов. Попадая в кровоток плода, анти-К антитела приводят к подавлению у него эритро– и тромбопоэза.